Инструкция по применению МИЛДРОНАТ ® (MILDRONAT)

Раствор для внутривенного введения бесцветный, прозрачный.

1 амп. (5 мл) мельдония дигидрат 0.5 г

Вспомогательные вещества: вода д/и до 5 мл.

5 мл - ампулы бесцветного стекла (5) с линией/точкой разлома. - упаковки ячейковые пластиковые (2) - пачки картонные.5 мл - ампулы бесцветного стекла (5) с линией/точкой разлома. - упаковки ячейковые пластиковые (4) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Препарат, улучшающий метаболизм. Является структурным аналогом предшественника карнитина гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом водорода замещен на атом азота.

Предполагается, что существует 2 механизма воздействия Милдроната на организм

1. Влияние на синтез карнитина

В результате угнетения активности бутиробетаингидроксилазы Милдронат ® снижает биосинтез карнитина и тормозит транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембрану клеток, предотвращая накопление в клетках активированных производных неокисленных жирных кислот - ацилкарнитина и ацилкоэнзима А, которые обладают выраженными свойствами детергентов. В условиях ишемии Милдронат ® восстанавливает равновесие между доставкой и потреблением кислорода в клетках, устраняет нарушения транспорта АТФ, одновременно активируя альтернативный источник энергии - гликолиз, который осуществляется без дополнительного потребления кислорода.

При повышенной нагрузке в результате интенсивного потребления энергии в клетках здорового организма происходит временное снижение содержания жирных кислот, главным образом, карнитина. Известно, что биосинтез карнитина регулируется его уровнем в плазме крови и стрессом, но не зависит от концентрации предшественников карнитина в клетке. Поскольку Милдронат ® тормозит превращение ГББ в карнитин, это приводит к снижению уровня карнитина в крови, что в свою очередь активирует процесс синтеза предшественника карнитина - ГББ.

При снижении концентрации Милдроната процесс биосинтеза карнитина восстанавливается и концентрация жирных кислот в клетке нормализуется. Таким образом, клетки подвергаются регулярной тренировке, которая способствует их выживанию в условиях повышенной нагрузки, при которой содержание жирных кислот в них регулярно снижается, а при уменьшении нагрузки содержание жирных кислот быстро восстанавливается. В условиях реальной перегрузки клетки, "тренированные" с помощью Милдроната, выживают в тех условиях, когда "нетренированные" клетки погибают.

2. Функция медиатора гипотетической ГББ-ергической системы

Выдвинута гипотеза, что в организме существует ранее не описанная система передачи нервных импульсов - ГББ-ергическая система, которая обеспечивает передачу нервных импульсов на соматические клетки. Медиатором этой системы является непосредственный предшественник карнитина - сложный эфир ГББ. В результате действия эстеразы этот медиатор отдает клетке электрон, перенося, таким образом, электрический импульс, а сам превращается в ГББ.

Синтез ГББ возможен в любой соматической клетке организма. Его скорость регулируют интенсивность стимула и затраты энергии, которые в свою очередь зависят от концентрации карнитина. Поэтому при снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ. При повышении концентрации медиатора (сложного эфира ГББ) в каком-либо месте в организме при участии ЦНС включаются регуляторные механизмы, которые "отвечают" именно за него.

• она начинается с получения сигнала от нервных волокон (в виде электрона), затем следует синтез ГББ и его сложного эфира, который, в свою очередь, переносит сигнал на мембраны соматических клеток. Соматические клетки в ответ на раздражение синтезируют новые молекулы, обеспечивая распространение сигнала. После этого гидролизованная форма ГББ при участии активного транспорта поступает в печень, почки и семенники, где превращается в карнитин.

Как уже указывалось ранее, Милдронат ® является структурным аналогом ГББ, в котором один атом водорода замещен атомом азота. Поскольку Милдронат ® может подвергаться действию ГББ-эстеразы, он может выполнять функции гипотетического "медиатора". Однако ГББ-гидроксилаза не действует на милдронат и поэтому при его введении в организм концентрация карнитина не повышается, а снижается. Благодаря тому, что Милдронат ® сам действует как "медиатор" стресса, а также повышает содержание ГББ, он способствует развитию ответной реакции организма. В результате, возрастает общая метаболическая активность и в других системах, например, ЦНС.

Результаты экспериментальных исследований

В опытах на наркотизированных кошках исследовано влияние милдроната на показатели деятельности сердечно-сосудистой системы. Установлено, что в широком диапазоне доз препарат увеличивает объемный кровоток, систолический и минутный объемы, не оказывает существенного влияния или несколько понижает венозное давление. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии Милдроната на сократительную функцию миокарда.

Милдронат ® оказывает защитное действие при гипоксии миокарда. В опытах на изолированных предсердиях кролика установлено, что после прекращения гипоксического воздействия препарат ускоряет восстановление сократительной способности миокарда до нормального уровня.

В другой серии опытов на наркотизированных белых крысах выявлено, что введение Милдроната перед началом эксперимента устраняет нарастание ишемии (подъем сегмента ST) после перевязки левой коронарной артерии, уменьшает соответствующий очаг инфаркта и увеличивает продолжительность жизни животных. При повторном введении препарата в течение 10 дней обнаружено выраженное (больше чем в 2 раза по сравнению с контролем) уменьшение очага инфаркта.

Милдронат ® эффективнее нифедипина предупреждает развитие нарушений сердечного ритма, в т.ч. и фибрилляции желудочков, у крыс после перевязки коронарных артерий.

В условиях "облегченного" экспериментального инфаркта миокарда (перевязка левой коронарной артерии на ≤1 ч) у собак препарат устраняет ишемические изменения на ЭКГ.

Милдронат ® защищает миокард от повреждающего действия катехоламинов и алкоголя.

В опытах на крысах установлено, что предварительное введение Милдроната у 50% животных полностью устраняет изменения ЭКГ, вызываемые изопротеренолом (изадрином) и эпинефрином (адреналином). Гистологическое исследование миокарда крыс свидетельствует о том, что в случае применения эпинефрина милдронат защищает клетки миокарда, предупреждает развитие необратимых изменений кардиомиоцитов и содействует восстановлению нормальной структуры миокарда.

В экспериментальных исследованиях установлено, что токсическими концентрациями этилового спирта вызванные поражения миокарда в принципе не отличаются от таковых, вызванных ишемией или стрессом. Можно предположить, что это обусловлено сходством механизмов действия факторов, поражающих ткани миокарда. Данные о том, что Милдронат ® уменьшает поражения миокарда, вызванные этиловым спиртом, служат обоснованием использования препарата для коррекции функциональных и органических нарушений организма при хронической алкогольной интоксикации.

Экспериментально установлено, что Милдронат ® примерно в 5 раз снижает возбуждающий эффект этилового спирта. В условиях "свободного выбора" милдронат на 80-100% снижает потребление этилового спирта экспериментальными животными.

• возрастает двигательная активность и физическая работоспособность, отмечена стимуляция двигательных реакций, а также антистрессовый эффект, проявляющийся в стимуляции симпатической нервной системы, повышении содержания катехоламинов в мозге и надпочечниках, защитном действии в отношении вызываемых стрессом изменений внутренних органов.

Полученные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют об эффективности Милдроната и возможности его применения при цереброваскулярной патологии.

Результаты клинических исследований

Анализ клинических данных о курсовом лечении стабильной стенокардии Милдронатом свидетельствует о том, что под влиянием препарата снижаются частота и интенсивность приступов, а также уменьшается количество используемого нитроглицерина. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие при наличии ИБС и желудочковых экстрасистол и менее эффективен при наджелудочковых экстрасистолах. Особого внимания заслуживает способность препарата снижать потребление кислорода в состоянии покоя, что считают показателем эффективности антиангинального лечения ИБС. Милдронат ® оказывает благоприятное действие на атеросклеротические процессы в коронарных и других периферических сосудах в результате снижения уровня общего холестерина в плазме крови и индекса атерогенности.

Роль Милдроната в лечении хронической сердечной недостаточности, обусловленной ИБС, проанализирована на основании довольно большого числа клинических исследований, которые свидетельствуют о том, что препарат увеличивает толерантность к физической нагрузке и объем работы, выполняемой пациентами, страдающими сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании Латвийского и Томского институтов кардиологии изучена эффективность Милдроната при сердечной недостаточности средней степени тяжести (II функциональный класс по классификации NYHA). После лечения Милдронатом 59-78% пациентов с начальным диагнозом сердечной недостаточности II функционального класса было отнесено к группе I функционального класса.

Установлено, что Милдронат ® улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Отмечено, однако, что Милдронат ® может вызвать умеренную артериальную гипотензию, кожные аллергические реакции, головную боль, чувство дискомфорта под ложечкой. При тяжелой сердечной недостаточности Милдронат ® следует назначать в сочетании с традиционными средствами, применяемыми для лечения этого заболевания.

Хороший клинический эффект Милдроната проявился у пациентов с кардиалгией, развившейся вследствие климакса и алиментарного ожирения.

В клинических условиях установлено, что при лечении Милдронатом уменьшается частота рецидивов алкоголизма. Показано, что Милдронат ® позволяет купировать синдром алкогольной абстиненции.

Милдронат ® является эффективным средством комплексного лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Установлено, что Милдронат ® нормализует тонус и сопротивление капилляров и артериол мозга, восстанавливает их реактивность.

Исследовано влияние Милдроната на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической эффективности свидетельствуют о положительном, зависимом от дозы влиянии препарата на восстановление физической работоспособности и функциональной независимости пациентов в период выздоровления. При анализе изменений отдельных и интегральных интеллектуальных функций выявлено положительное влияние Милдроната на процесс восстановления интеллектуальных функций в период реабилитации. Выяснено, что Милдронат ® улучшает качество жизни выздоравливающих (главным образом, в результате восстановления физических функций), а также способствует ликвидации душевных расстройств у пациентов.

В период реабилитации Милдронат ® оказывает положительное влияние на регрессию нарушений функций нервной системы у пациентов с неврологическим дефицитом. Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

В клинике и практике спортивной медицины подтверждены экспериментальные данные о способности Милдроната повышать работоспособность и ускорять процессы восстановления работоспособности после интенсивных физических нагрузок. Эти особенности действия препарата характеризуются улучшением переносимости тренировочных нагрузок, устранением чувства усталости, приливом бодрости. Кроме того препарат снижает эмоционально-психическое напряжение (исчезновение апатии и раздражительности после нагрузок на тренировках и соревнованиях).

Милдронат ® малотоксичен. При введении мышам и крысам действующего вещества через рот величина LD 50 превышала 18000 мг/кг. Повторное введение милдроната крысам и собакам в течение 6 мес не вызывало неблагоприятных изменений массы тела, состава крови, биохимических показателей крови и мочи животных. В высоких дозах Милдронат ® вызывал у собак кровоизлияния в печени и почках, не оказывая влияния на функции этих органов.

При изучении специфической токсичности Милдроната тератогенное и эмбриотоксическое действие не наблюдалось. У препарата отсутствуют мутагенные и канцерогенные свойства. В опытах на животных аллергизирующее действие не выявлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетика изучена в экспериментальных исследованиях на животных при пероральном, в/м или в/в введении активного вещества меченого радиоактивным изотопом 14 C.

C max активного вещества в плазме крови достигалась в течение 1-2 ч после введения. Биодоступность препарата при пероральном введении составляет 78%.

• в моче экспериментальных животных идентифицированы 2 метаболита. Об интенсивности метаболизма препарата свидетельствует то, что большая часть 14 C выделяется с выдыхаемым воздухом в виде 14 CO 2 . В различных тканях экспериментальных животных радиоактивность (в виде 14 C ) сохранялась в течение длительного времени (более 4 недель). Возможно, что это свидетельствует об инкорпорации метаболитов в ткани животных.

В элиминации Милдроната и его метаболитов существенную роль играет почечная экскреция.

• быструю α-фазу и медленную β-фазу, которые, по-видимому, связаны с различной кинетикой активного вещества и его метаболитов. У кроликов после перорального введения препарата T 1/2 в α-фазе составляет 2.1 ч, в β-фазе - 21 ч, после в/в введения – 0.7 и 14.8 ч соответственно. У собак после в/в введения T 1/2 в α-фазе составляет 1.3 ч, в β-фазе - 14.3 ч.

Показания к применению

• в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности;
• в составе комплексной терапии острых нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность);
• гемофтальм, кровоизлияния в сетчатку различной этиологии;
• тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей;
• ретинопатии различной этиологии (диабетическая, гипертоническая);
• синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма);
• сниженная работоспособность;
• физическое перенапряжение (в т.ч. у спортсменов).

Режим дозирования

В связи с возможностью развития возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

При сердечно-сосудистых заболеваниях в составе комплексной терапии препарат назначают по 0.5-1 г/сут в/в (5-10 мл раствора для инъекций с концентрацией 500 мг/5 мл), кратность введения 1-2 раза/сут. Продолжительность курса лечения составляет от 4 до 6 недель.

При нарушении мозгового кровообращения в острую фазу препарат назначают в/в в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, затем переходят на прием препарата внутрь по 0.5-1 г/сут (принимая всю дозу сразу или разделяя на 2 приема). Продолжительность общего курса терапии составляет от 4 до 6 недель.

При сосудистой патологии и дистрофических заболеваниях сетчатки Милдронат ® вводят парабульбарно по 0.5 мл раствора для инъекций с концентрацией 500 мг/5 мл в течение 10 дней.

При умственных и физических нагрузках, в т.ч. спортсменам Милдронат ® назначают в/в в дозе 500 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения составляет от 10 до 14 дней. При необходимости терапию повторяют через 2-3 недели.

При хроническом алкоголизме назначают в/в по 500 мг 2 раза/сут. Курс лечения - 7-10 дней.

Побочные действия

• редко - тахикардия, изменения АД.

• редко - психомоторное возбуждение.

• редко - диспептические явления.

• редко - кожный зуд, покраснения, сыпь, отек.

Противопоказания к применению

• повышение внутричерепного давления (в т.ч. при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• беременность (безопасность применения не доказана);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения Милдроната при беременности не доказана. Во избежание возможного неблагоприятного влияния на плод препарат не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком. При необходимости применения Милдроната в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания

С осторожностью применять в течение длительного времени у пациентов с хроническими заболеваниями печени и почек.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что Милдронат ® не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Использование в педиатрии

Данных о применении Милдроната у детей недостаточно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о неблагоприятном воздействии Милдроната на скорость психомоторных реакций отсутствуют.

Передозировка

Случаи передозировки Милдроната не описаны. Препарат малотоксичен и не вызывает побочных эффектов, опасных для здоровья пациентов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Милдронат ® усиливает действие коронародилататоров, антигипертензивных препаратов, сердечных гликозидов.

Милдронат ® можно сочетать с антиангинальными средствами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретиками, бронхолитиками.

Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не замораживать.

Срок годности препарата

Контакты для обращений

Представительство АО "Grindeks"в Республике Беларусь

220030 Минск, Энгельса ул. 34А, оф. 728Тел./факс: (375-17) 210-20-16